Indivíduos com doença de armazenamento de glicogénio tipo I (GSD I) apresentam uma mutação (a mesma ou uma diferente) em cada dos dois alelos do gene da enzima (glicose-6-fosfatase): a doença é autossómica recessiva.
O gene da glicose-6-fosfatase está no cromossoma 17 e contém 5 exões.
Estudos genéticos confirmam que mutações que inactivam a glicose-6-fosfato provocam glicogenose do tipo 1a e que as mutações que inactivam o transportador da glicose-6-fosfato originam glicogenose do tipo 1b.
O complexo glicose-6-fosfato humano é um gene com uma única cópia que contém 5 exões e cerca de 12.5 kb no braço longo do cromossoma 17. Este complexo contém 9 domínios transmembranares, que lhe permitem permanecer na membrana do RE. O terminal amina da proteína encontra-se no lúmen do RE e o terminal carboxilíco no citoplasma celular.
As mutações identificadas podem dividir-se em “missense” (troca entre bases) e “nonsense” (um determinado codão é substituído por um codão de terminação). Até à data foram identificadas 54 mutações missense, 10 nonsense, 17 inserções/deleções e ainda 3 mutações no local de splicing no gene da glicoproteína em mais de 550 pacientes. Destes, 50 mutações missense, 2 nonsense e 2 inserções/delecções foram caracterizadas funcionalmente os seus efeitos na actividade enzimática.
Existem ainda 3 tipos de mutação que podem ocorrer, de acordo com a previsão da posição topológica. Dividem-se, então, em mutações helicoidais, não-helicoidais e de centro activo.
As mutações helicoidais ocorrem nos domínios transmembranares, ao passo que as mutações não helicoidais se localizam na parte da proteína que está no lúmen ou no citoplasma.
As mutações no centro activo estão directamente relacionadas com a actividade catalítica do complexo G6P.
Existem 6 pontos-chave que os estudos revelam: Primeiro, as mutações no centro activo comprometem, completamente, a actividade enzimática do complexo. Segundo, os resíduos de centros activos não desempenham um papel fundamental na estabilidade da enzima. Terceiro, entre 32 mutações helicoidais, em 23 (72%) a actividade do G6PC foi completamente eliminada, 7 mantiveram actividade residual, enquanto 2 continuaram com actividade significativa. Isto sugere que a parte helicoidal é mais flexível e tolerante a mudanças. Quarto, a integridade e enrolamento da proteína é muito importante para a sua função. Quinto, as zonas não helicoidais do lúmen e citoplasma têm uma função menos crítica na actividade enzimática. Finalmente, as mutações não helicoidais não desempenham um papel muito importante na estabilidade da proteína.
É, ainda, de realçar que, baseado nos estudos genéticos, não é possível estabelecer quaisquer relações entre genótipo e fenótipo. Pacientes com glicogenose tipo Ia exibem um fenótipo heterogéneo, não existindo uma relação estreita entre genótipo e fenótipo.
