As manifestações clínicas estão, directamente, associadas às consequências metabólicas da doença.
Não há cura para a GSD I sendo, normalmente, fatal nas primeiras duas décadas de vida, caso não seja tratada.
Nas primeiras semanas de vida, a doença manifesta-se pela hepatomegalia (fígado aumentado). Os lactentes apresentam um abdómen protuberante e hipoglicemia com poucas horas de jejum ou após infecções. Os sintomas decorrentes da hipoglicemia incluem a palidez, fome excessiva, sudorese. 
Não há cura para a GSD I sendo, normalmente, fatal nas primeiras duas décadas de vida, caso não seja tratada.
É de notar que a maioria dos indivíduos com a doença de von Gierke’s (doença de armazenamento de glicogénio tipo I) não costuma atingir idade adulta.
Após realização de exame físico, é notória uma obesidade no tronco do paciente, que contrasta com as extremidades muito finas.
Com o aumento da idade, observa-se irritabilidade, tremores, apneia, hiperventilação, coma e, sem tratamento, morte. Outras manifestações como anemia, fracturas ósseas ou quistos ováricos podem, também, ser detectados.
A acidose metabólica persistente, sintoma que surge devido à doença, pode originar sintomas como fraqueza, cefaleia e mal-estar.
Com o passar do tempo, a acumulação anormal de glicogénio nos diversos tecidos pode provocar convulsões, hemorragias, placas cerosas na pele (xantomas) e aumento da lordose (curvatura lombar).
Com o passar dos anos, as complicações incluem osteoporose, gota, doenças renais, hipertensão pulmonar, adenomas hepáticos (com possibilidade de evolução para adenomas malignos).
A fertilidade é normal em pacientes com GSDI, onde um certo número de gravidezes foram registadas. O risco de problemas renais e hemorragias levam a que o equilíbrio metabólico do feto tenha de ser monitorizado muito de perto.
